Material y métodos
Se realiza una búsqueda exhaustiva de información relacionada con el tema a
través de las bases de datos
biomédicas disponibles en Internet como Medline
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov) , Medscape
(http://www.medscape.com) , Imbiomed
(http://www.imbiomed.com.mx/) y Free Medical Journals
(http://www.freemedicaljournals.com/) . También se
revisaron libros de
textos con capítulos afines con la actualización
así como gran parte del material disponible en el CNIO
(Centro Nacional de Información Oncológica) en La
Habana, Cuba.
Se hizo un resumen actualizado de cada acápite
incluyendo publicaciones de revisión a partir del
año 2000 y artículos relevantes de valor
histórico o de referencia de cualquier fecha. Dada la
inmensa cantidad de material disponible solo se hizo referencia a
aquellos con relación directa a los diferentes
acápites o de gran impacto en la investigación del cáncer.
Desarrollo
Carcinogénesis
Existe un equilibrio
particular en cada órgano o tejido del organismo en lo
concerniente a proliferación y muerte
celulares. Este estado
fisiológico se denomina cinética celular normal la
cual está regulada de una manera diferente en cada tejido
según su función.
La ruptura de este equilibrio a favor de la acumulación de
células, ya sea por mecanismos
genéticos o epigenéticos es la esencia del origen
de las neoplasias. Este proceso
durante el cual las mutaciones sucesivas convierten una célula
normal en un clon de células neoplásicas se
denomina carcinogénesis y su carácter escalonado (multistage) ha sido
demostrado en el modelo
experimental y epidemiológico4. El desarrollo de
la biología
molecular ha permitido descubrimientos espectaculares en el
esclarecimiento de los procesos que a
nivel genético y molecular provocan el cáncer.
Actualmente se conocen una gran cantidad de genes y sus productos
así como las funciones de
estas moléculas en el complejo engranaje
intracelular5.
De manera general la gran mayoría de las
neoplasias se inician por mutaciones o expresión anormal
en genes que cumplen las siguientes funciones1, 4,
5.
- Proliferación Celular
- Apoptosis
- Reparación del DNA
- Envejecimiento Celular
Posteriormente con las divisiones celulares sucesivas de
esta población tumoral iniciada se van
añadiendo nuevas mutaciones que alteran otras funciones
celulares y otorgan nuevos atributos
biológicos6:
- Invasión
- Angiogénesis
- Motilidad Celular
- Adhesividad Celular
- Protección inmunológica
- Metastización
La afectación de cada una de estas funciones
celulares varía con el tipo de tumor. La gran
mayoría de los tumores requieren de inicio 4 a 7
mutaciones en genes claves para que se produzca la
progresión neoplásica. El ritmo normal de
mutaciones y sus mecanismos de reparación así como
las vías hacia la apoptosis se ven afectados en el
cáncer, ya que habitualmente las células son
capaces de reparar la gran mayoría de sus mutaciones. A
esta peculiaridad de las células tumorales se le denomina
fenotipo mutador (mutator phenotype) y es considerado un elemento
crucial en la progresión de una neoplasia7.
Otros autores basados en datos
epidemiológicos, consideran que existe una mutación
crucial en un solo gen el cual mantiene la estabilidad
genotípica y fenotípica de la célula.
Esta sería la iniciadora del resto de la cascada de
mutaciones. Este gen no ha sido identificado aun8.
Como se puede evidenciar existen aún muchos puntos
controvertidos en el tema de la carcinogénesis pues al
parecer existen aun escalones por dilucidar.
Las mutaciones, que no son más que cambios
permanentes en el DNA, pueden ser congénitas o adquiridas.
Las mutaciones congénitas pueden ser hereditarias o
inducidas por factores mutagénicos durante el desarrollo
embrionario. Las mutaciones adquiridas son producidas por
factores ambientales1 (Tabla2). Estos actúan
continuamente durante la vida del individuo, y a
su vez la adquisición de dichas mutaciones depende de
factores endógenos que nos dan la susceptibilidad del
individuo al cáncer. Algunas mutaciones frecuentes en
ciertos tumores se describen en la Tabla 3 1, 9, 10,
11.12, 13, 14.
Las células cancerosas poseen todo tipo de
mutaciones incluyendo mutaciones puntuales que es la
pérdida de un pequeño segmento del DNA lo cual
causaría un cambio
mínimo en la estructura de
la proteína codificada pero suficiente en ocasiones para
alterar su función. También existen mutaciones de
estructura como son las delecciones o pérdida de un
segmento grande del cromosoma, la amplificación donde se
repiten varias copias del mismo gen dentro del cromosoma y la
translocación donde hay intercambio de material
genético entre dos cromosomas
distintos provocando los llamados genes de fusión.
Otra clase de
mutaciones son las que afectan el número de cromosomas
como son las aneuploidías. La aneuploidía,
fenómeno típico en muchos carcinomas, es
considerada hoy un evento dinámico de mutación
cromosómica asociado a la transformación maligna,
ya que se han encontrado mutaciones en los genes que codifican
proteínas reguladoras de la
segregación cromosómica y que provocan
inestabilidad del material genético durante la mitosis lo
cual convierte al fenómeno en más una consecuencia
que en una causa del cáncer15.
En el proceso de la carcinogénesis las mutaciones
se van sucediendo de manera escalonada hasta un punto en el cual
la proliferación se hace irreversible. La exposición
continua a los agentes carcinógenos provoca las
variaciones genéticas progresivas en las células
susceptibles. La mayoría de los carcinógenos no son
activos en su
forma inicial, pues requieren de una transformación
metabólica en el organismo mediada por los citocromos
P450, cuya expresión varía en cada individuo.
Algunos individuos no poseen las enzimas que
metabolizan los pro-carcinógenos y esto los protege frente
a su efecto mutagénico. Esto explica en parte la diferente
frecuencia de tumores en individuos con el mismo grado de
exposición a agentes
químicos16.
Actualmente el estudio de carcinógenos
ambientales, ocupacionales y de la dieta son grandes perfiles en
la investigación de la prevención del
cáncer.
De la misma forma que existen mecanismos normales
de estimulación de la proliferación
también existe la inhibición. Los mediadores
de ambos procesos están regulados de manera
fisiológica en los diferentes tejidos.
La proliferación excesiva puede producirse de dos
formas fundamentales: ya sea aumentando o estimulando los
factores proliferativos con la activación de
proto-oncogenes o disminuyendo o bloqueando los factores
inhibitorios con la inactivación de genes
supresores. Ambos fenómenos pueden estar presentes
en el cáncer17. Los genes de la
estimulación de la proliferación en estado
normal inactivo se les llaman proto-oncogenes y sus
versiones mutadas se denominan oncogenes.Existen múltiples mecanismos para la
activación de los proto-oncogenes. Uno de ellos es
la mutación puntual. Este es el caso
específico del oncogén ras, el cual
resulta ser el más frecuentemente activado en
tumores humanos18. La proteína ras
está implicada en la transmisión de señales de proliferación de la
membrana al núcleo y su versión mutada no
responde a los mecanismos de regulación, manteniendo
a la célula en una señal constante de
proliferación1, 17. Tanto las radiaciones
UV del sol como determinados compuestos químicos
carcinógenos puedes inducir este tipo de
mutación.Otra mutación que frecuentemente activa
oncogenes es la translocación la cual es responsable
de anomalías en el cariotipo que pueden encontrarse
en muchas células tumorales. La presencia de estas
anomalías fue por mucho tiempo
uno de los mayores argumentos a favor de la teoría genética del cáncer. Las
translocaciones presentes en el Linfoma de Burkitt fueron
las primeras en ser analizadas molecularmente y el
resultado es la activación intensa de c-myc
cuyo producto
impide a la célula salir del ciclo
convirtiéndola así en maligna19.
Otro ejemplo clásico de translocación es la
t(9;22) (q34;q11) llamada Cromosoma Philadelphia presente
en la Leucemia Mieloide Crónica, donde se fusionan
una parte truncada del oncogén c-abl situada
en el cromosoma 9 con el bcr situada en el cromosoma
22 resultando en una combinación abl-bcr
dotada de una fuerte actividad de tipo tirosin-quinasa la
cual es una proteína transductora de señal de
división celular, originando la
mieloproliferación20. También la
translocación puede afectar genes de la apoptosis
como veremos más adelante, y originar linfomas y
leucemias21.La amplificación genética es otra de
las mutaciones causantes de activación de
oncogenes22. Este fenómeno es la
multiplicación del número de copias de un
gen. Esto explica por ejemplo la acumulación del
producto del gen myc, el cual tiene un potente
efecto mitógeno en muchos carcinomas de
pulmón, ovario y cervix23. Otro gen
frecuentemente amplificado es el del receptor de factor de
crecimiento epidérmico (rEGF) el cual esta presente
en los carcinomas de cabeza y cuello entre
otros24.También la proliferación puede ser
mediada por los llamados mecanismos epigenéticos
donde la falta de regulación no esta causada por
mutaciones en oncogenes o genes supresores sino por
alteraciones en otros elementos que indirectamente afectan
la función de las proteínas reguladoras. Este
es el caso de la pérdida de la neurofibromina
(producto del gen NF-1) en la enfermedad de Von
Recklinhousen o neurofibromatosis donde se describe la
aparición de schwanomas malignos, producto de la
ausencia de esta proteína implicada en las
vías de regulación negativa de la
transducción de señales proliferativas. La
p21ras intacta es activada por la
ausencia de esta proteína endógena lo cual
condiciona una desinhibición de la cascada
proliferativa. Otro mecanismo epigenético es causado
por proteínas virales como la neutralización
de la p53 y la RB por oncoproteínas
virales E7 y E8 de los Papiloma Virus
tipo 16 y 18 causantes de cáncer del cervix
uterino25. También el Helycobacter Pylori
puede causar linfoma gástrico de bajo grado
(MALToma) sin que medie mutación alguna. En
respuesta a la presencia del Helycobacter los linfocitos T
segregan citoquinas estimulantes de la proliferación
de linfocitos B los cuales se multiplican provocando
linfoma de bajo grado. La simple erradicación de la
bacteria con antibióticos es capaz de provocar
regresión de la enfermedad e incluso
curación26.Las drogas
antiproliferativas convencionales actúan saboteando
de alguna manera la división celular ya sea por
alquilación del ADN o
por mecanismos de bloqueo competitivo entre otros,
perjudicando también a células normales. En
el presente se trabaja en el diseño y ensayo
clínico de moléculas que actúen
directamente contra las oncoproteínas que afectan
los mecanismos normales de la proliferación en las
células tumorales.La inactivación de genes supresores o
también llamados antioncogenes se produce ya sea por
delección o por cualquier otro mecanismo que
inactive su función. Los genes supresores son
recesivos en su mayoría, por lo que deben afectarse
ambos alelos para causar una alteración importante
en su función reguladora. Estos genes intervienen
generalmente frenando de alguna manera el ciclo
celular27. El más estudiado es el
RB-1 o antioncogén del retinoblastoma que
codifica una fosfoproteína nuclear capaz de bloquear
la progresión del ciclo celular en fase G1 gracias a
su capacidad de bloquear los factores de
trascripción E2F importantes para la
replicación del ADN. La mutación en ambos
alelos de este gen es causa de retinoblastoma y otros
tumores como osteosarcomas y sarcomas de partes blandas.
Muchas de estas mutaciones pueden ser adquiridas de forma
hereditaria con transmisión de tipo autosómico dominante28.
Otros oncogenes y genes supresores son también
responsables de síndromes hereditarios de
predisposición al cáncer 29, 30, 31, 32,
33, 34, 35 (Tabla 4).La inactivación del gen supresor p53
es un hallazgo frecuente en muchos tumores. Este gen ha
sido profundamente estudiado por sus funciones de
regulación del ciclo celular, reparación del
ADN y la apoptosis1, 36. Los mecanismos de
alteración de la función reguladora pueden
ser muy disímiles según la neoplasia
estudiada. En el caso clásico del síndrome de
Li-Fraumeni el individuo nace con una mutación
constitucional hereditaria de un alelo y el segundo es
inactivado frecuentemente por una
delección31. También existe una
gran variedad de mutaciones puntuales sobre el p53
que generan un sinnúmero de formas mutantes de esta
proteína que se encuentran en forma truncada o que
en muchas ocasiones solo difieren de la forma salvaje (wild
type) en un solo aminoácido. El tipo de
mutación depende del agente carcinógeno que
actuó sobre las células aunque en ocasiones
se ha encontrado mutaciones diferentes del p53 en
células de un mismo tumor como ha sucedido con los
carcinomas de cabeza y cuello37.Otra forma especial de inactivación de la
p53 es la "mutación dominante negativa". La
afectación de un alelo produce una proteína
aberrante que forma un complejo con la forma producida por
el alelo normal (wild type) y la inactiva adoptando esta
última la conformación de la forma
mutante38.El gen mdm-2 cuyo producto es la
proteína p90, es un regulador endógeno de la
p53 y se encuentra sobre-expresado en muchos tumores
humanos como osteosarcomas, sarcomas de partes blandas y
glioblastomas donde la actividad de la p53 está
bloqueada. De esta forma la sobre-expresión de un
ligando endógeno de la p53 intacta, inactiva su
función normal39. Por último como
explicamos en los mecanismos epigenéticos, la
p53 también puede inactivarse formando
complejos con oncoproteínas virales como las del
VPH25, 40.Otro gen recientemente descrito, parece cumplir
funciones simultáneas en la proliferación y
muerte celulares normales. Se trata de salvador, el
cual pudiera esta involucrado en algún proceso de la
carcinogénesis41.Proliferación celular
Apoptosis es un término introducido en 1980 por
Wyllie, Kerr y Curri para representar la muerte
celular programada42. Apoptosis es un vocablo griego
que significa la caída de las hojas de un árbol o
de los pétalos de una flor. La apoptosis difiere de la
muerte celular patológica o necrosis en dos aspectos
fundamentales1, 43:
- Es un proceso activo que requiere de síntesis
proteica y consumo de
energía. - Es un mecanismo fisiológico inherente al
desarrollo celular.
En los últimos años la apoptosis ha
atraído la atención de muchos investigadores por su
participación en el origen de muchas enfermedades de tipo
autoinmune, infecciones virales incluyendo el SIDA y algunos
tipos de cáncer. Este proceso está regulado
genéticamente y constituye un mecanismo fisiológico
utilizado por el organismo para producir a conveniencia
células muertas44, 45. Gracias al estudio de
los genes del cáncer se han descubierto muchas de las
vías normales de crecimiento y muerte
celulares.
Existen dos vías apoptóticas
fundamentales: una vía extrínseca mediada por
receptores de membrana de superficie como el de citoquinas FasL y
el resto de la familia de
las Factores de Necrosis Tumoral (TNF) y una intrínseca
mediada por las mitocondrias que liberan citocromo c,
flavoproteínas inductoras de la apoptosis y activadores de
las caspasas que son enzimas que inician la
autodestrucción celular46, 47. Estas
vías apoptóticas están reguladas por los
productos de determinados genes que rigen el destino de la
célula. Estos genes pueden sufrir mutaciones y originar un
desequilibrio en los mecanismos de muerte celular
programada.
Existe una gran familia de genes
cuyos productos participan de alguna manera en la muerte celular
programada. .Entre ellos hay genes inductores e inhibidores. Los
genes que estimulan la apoptosis actúan como genes
supresores o antioncogenes, mientras que aquellos que la inhiben
se consideran proto-oncogenes46, 47.
La familia de genes Bcl-2
(B-cell-leukemia-lymphoma) codifica inhibidores de la apoptosis.
La sobre-expresión de bcl-2, un producto bloqueador
de la apoptosis, es resultado de la translocación t(14;18)
(q32;q21) en los linfomas no Hodgkin foliculares, y en la
leucemia linfática crónica, lo cual convierte a los
linfocitos en inmortales y su acumulación excesiva genera
la enfermedad10.
Pero puede ocurrir lo contrario, es decir, un bloqueo de
los inductores de la apoptosis. Esto sucede con la
supresión de la función de genes como el bax,
bag y el p53 48, 49.
Un gen supresor de tumor que ha llamado la
atención en los últimos años por su
participación en la apoptosis, es el p53. Cuando
está mutado en muchos tumores humanos epiteliales y
mesenquimatosos, sobre todo cáncer de pulmón, mama
y colon, la célula maligna adquiere un comportamiento
biológico particularmente agresivo50,
51.
El p53 normal se expresa cuando la célula
es dañada por sustancias químicas mutágenas
o radiación,
frenando a la célula en la fase pre-sintética del
ciclo (G1) para dar tiempo a la acción
de los mecanismos reparadores del ADN. El p53 induce la
transcripción de enzimas reparadoras de ADN. En la
célula mutada si el daño no
es reparado esta proteína induce la apoptosis
incrementando la transcripción del gen bax. Si el
p53 no funciona la célula mutada no muere y
continua dividiéndose y adquiriendo sus células
hijas nuevas mutaciones que le proporcionan nuevos atributos de
malignidad1, 36, 52.
Recientemente un nuevo gen llamado survivin que
se sitúa en la interfase entre la apoptosis y la
proliferación, se ha encontrado expresado en la
mayoría de los cánceres humanos y no en los tejidos
normales. El estudio de esta molécula podría
revelar nuevas vías de control en el
origen de las neoplasias53.
El factor de transcripción E2F1 está
involucrado tanto en el ciclo celular como en la apoptosis, dos
procesos que parecen estar íntimamente relacionados. Este
pudiera ser el punto en que, en dependencia de la disponibilidad
de estímulos procedentes de las cascadas de
señales, se decide el destino de la
célula54.
En resumen, las mutaciones en los genes involucrados en
la muerte celular programada provocan la inmortalización y
permiten así que la célula se divida
indefinidamente a pesar de las continuas mutaciones que se
trasmiten de generación en generación, lo que
origina la enfermedad neoproliferativa.
Reparación del ADN
La exposición del ADN a agentes
carcinógenos (físicos, químicos y
biológicos) puede resultar en daño por diferentes
mecanismos. Este daño está constituido por
mutaciones que son generalmente reparadas por enzimas
pertenecientes a sistemas
biológicos intrínsecos de la célula. Cuando
estos mecanismos fallan las mutaciones persisten y se transmiten
a las células hijas originándose, en dependencia de
los genes afectados, diferentes enfermedades entre ellas el
cáncer 1, 6, 7. Gracias a la disección
molecular de algunas neoplasias se han logrado identificar genes
responsables de la reparación del ADN y de mantener la
estabilidad genómica, cuyas mutaciones son el origen de
condiciones que predisponen al cáncer. Revelar los genes
implicados en trastornos de la reparación del ADN ha sido
la parte fácil; la determinación de sus funciones
fisiológicas normales así como su papel
específico en la oncogénesis ha resultado ser una
tarea mucho más complicada 12, 55, 56.
Actualmente existe evidencia clínica y experimental que
prueba el comportamiento de estos genes como supresores o
antioncogenes, cuyas mutaciones pueden ser hereditarias, como es
el caso de la Xeroderma Pigmentosa, donde el individuo padece
desde una etapa temprana de su vida de cánceres
múltiples en la piel debido a
la incapacidad de reparar el daño producido en el ADN por
las radiaciones ultravioletas de los rayos solares, como
resultado de la transmisión hereditaria de una copia
defectuosa de los genes implicados en la reparación del
ADN. Los eventos
moleculares en la inducción del cáncer de la piel por
las radiaciones solares están siendo investigados
intensamente, y en trabajos recientes se ha señalado el
papel de la p53 en la carcinogénesis
cutánea57. La afectación de los genes
XPA y XPD es la responsable de la
acumulación temprana de mutaciones en las células
de la piel de los individuos con Xeroderma Pigmentosa, aunque
también se han visto tumores en órganos internos en
el modelo animal con XPA mutante58, 59,
60.
Otros tumores del colon con carácter hereditario
poseen copias defectuosas de genes reparadores (mismatch repair
genes). Este es el caso de los genes MLH1, MSH2 y
MSH6 responsables del cáncer colorectal hereditario
sin poliposis, un síndrome de predisposición a
cáncer con transmisión autosómico dominante
con alta penetrancia y el BRCA-1 y 2 que predisponen al
cáncer de mama58, 61. En
conclusión, la reparación del ADN es un sistema de
protección del organismo contra la acumulación de
mutaciones y por ende contra la carcinogénesis. La
capacidad de reparar lesiones en el material genético es
diferente en cada individuo lo cual hace a unos más
susceptibles al cáncer que a otros. La efectividad de este
sistema es una de las razones por las cuales el cáncer no
aparece generalmente en una etapa temprana en la vida y tenga que
pasar muchas décadas para que la acumulación de
mutaciones logre generar un tumor en los tejidos expuestos a
carcinógenos. El
conocimiento profundo de estos sistemas de reparación
pudiera servir para establecer pautas potenciales en la
prevención del cáncer62.
Envejecimiento Celular
El envejecimiento celular es un proceso
íntimamente ligado a la apoptosis. Todo lo que envejece de
forma continua culmina con la muerte. Envejecimiento y
senescencia son términos que reflejan la limitación
de determinados tipos de células en el número de
replicaciones. Cuando una célula es capaz de tener una
cantidad infinita de replicaciones sin afectar su esperanza de
vida, es decir sin desencadenarse la apoptosis, es lo que se
conoce como inmortalización. Este fenómeno es
bastante común en el cáncer 63,
64.
Las células humanas tienen un reloj que cuenta el
número de divisiones celulares. La estructura que hace la
función de reloj se llama telómero y se localiza en
la punta del cromosoma. Las puntas de los cromosomas no se
replican y en cada división celular pierden un segmento
acortándose progresivamente. Este fenómeno es la
traducción molecular de la senescencia o
envejecimiento celular. Cuando el telómero llega a un
tamaño crítico se dispara el mecanismo de la
apoptosis mediante una detención del ciclo celular65,
66. Los telómeros son estructuras de
nucleoproteínas especializadas y son producidas por una
ribonucleoproteína llamada telomerasa. En las bacterias los
cromosomas son circulares y la ausencia de extremos y por ende de
telómero les permite ser inmortales. El embrión del
mamífero por su parte resuelve su problema expresando la
telomerasa, la cual regenera constantemente los telómeros,
por lo cual la célula del embrión no envejece. En
el adulto esta enzima no está activa o solo parcialmente
en algunos tejidos como las células germinales, células
madre de la médula ósea, piel y tracto
gastrointestinal, sin embargo en el cáncer alrededor del
90% de las células logran expresar telomerasa el otro 10%
utilizan otro mecanismo para preservar los telómeros. Esto
explica la capacidad de la célula cancerosa de dividirse
indiscriminadamente sin envejecer 67, 68,
69.
Otro trastorno en el mecanismo normal de envejecimiento
se produce cuando existen oncoproteínas virales o
mutaciones en los genes inductores de la senescencia. En este
caso la célula no obedece al tamaño crítico
del telómero y en vez de producirse la apoptosis, esta
continúa dividiéndose y su telómero
erosionándose hasta un nuevo bloqueo de la división
celular que se produce ya con un telómero extremadamente
corto. Este momento es denominado crisis de
cromosomas (chromosome crisis). Las divisiones que suceden a las
crisis de cromosomas están propensas a ruptura y
fusión de material genético con reordenamiento de
genes lo cual genera todo tipo de mutaciones en una célula
que jamás irá a la apoptosis. Algunos autores
sugieren que la afectación de la función de los
telómeros una vez que la célula franquea la crisis
de cromosomas, es el paso inicial en la carcinogénesis y
es responsable de la cascada de mutaciones que de manera
escalonada experimentan las células durante la
transformación neoplásica 70. En la
actualidad ya se ha logrado inmortalizar células humanas
mediante la transfección del gen de la telomerasa
64.
El uso de inhibidores de las telomerasas podría
ser un perfil de tratamiento biológico del cáncer,
pero hay que tener en cuenta los posibles efectos secundarios
sobre los tejidos normales que en el adulto expresan esta
proteína65.
Otras
mutaciones
Gracias a las mutaciones antes explicadas la
población de células neoplásicas es iniciada
en el camino de la progresión tumoral, pero su
comportamiento biológico futuro va a estar determinado por
la expresión de muchos otros factores que nos dan los
atributos particulares en cada enfermedad neoplásica y su
evolución; sin olvidar tampoco la
influencia que ejerce el organismo del hospedero sobre el
tumor.
Una vez que la célula adquiere la capacidad de
dividirse sin obedecer los mecanismos reguladores, nuevas
mutaciones se van añadiendo en cada división,
produciendo células hijas capaces de expresar nuevas
cualidades. Las nuevas células están dotadas con
funciones aberrantes que les permiten incrementar la tasa y
velocidad de
replicación (proporción de células en
división y rapidez de sucesión de las mitosis) en
una población tumoral cada vez más creciente. Una
de estas funciones es la angiogénesis la cual es un
fenómeno íntimamente relacionado a la
progresión y diseminación neoplásica
71. Para la célula resulta difícil
sobrevivir a más de 100 micrones de un capilar donde la
disponibilidad de oxígeno
es muy baja. El rápido crecimiento y el consumo de
energía acelerado de la célula tumoral la obliga a
inducir la angiogénesis y metabolismo
anaerobio para sobrevivir. La regulación normal de la
angiogénesis esta mediada por factores estimulantes como
el VEGF (vascular endothelial growth factor) y el
FGF (fibroblast growth factor) entre otros y factores inhibidores
como la tromboespondina , el β interferσn
y la angiostatina. Ya se ha comprobado que muchos tumores liberan
factores estimulantes y del alguna manera bloquean los
inhibidores 72, 73, 74 .La proteólisis del
colágeno de la matriz
extracelular producida por enzimas liberadas por las
células tumorales proporciona muchos de los factores
estimulantes de la vascularización contenidos en la
estructura proteica del colágeno, lo que hace que la
invasión y la angiogénesis estén
estrechamente ligadas 75, 76. Muchas drogas
antitumorales que se ensayan actualmente, como son interferones,
interleukinas y anticuerpos monoclonales tienen acción
antiangiogénica por diferentes mecanismos. Entre ellos
esta el Marimastat que es un inhibidor de las metaloproteinasas,
el cual se prueba en casos de cáncer de pulmón,
mama y gliomas 77. Otros agentes ya conocidos en el
tratamiento de otras enfermedades como la penicilamina, la
talidomida y el captopril, se prueban en el cáncer por su
efecto colateral antiangiogénico 78, 79, 80,
81.
Otra capacidad adquirida por las células
cancerosas es la invasión de tejidos vecinos provocando la
destrucción incluso de tejido óseo. Este atributo
de intensidad variable en cada tumor, está presente
gracias a la producción de enzimas proteolíticas
como las metaloproteinasas, entre ellas las colagenasas 1,
5, 76, 82. Actualmente se ensayan muchos inhibidores de las
metaloproteinasas en el tratamiento de la artritis, enfermedad
periodontal, úlceras corneales y en el cáncer.
Además del Marimastat, existen el Ilomastat y el Metastat
también llamado COL3 que es un derivado de la tetraciclina
que además de su acción bloqueadora de las
metaloproteinasas es por ende
antiangiogénico83.
La adhesión celular es un proceso clave en el
establecimiento de la diferenciación y arquitectura
tisular. En el cáncer la pérdida de estos rasgos
morfológicos se ha visto asociado a su capacidad de
invasión y metastización. Las uniones moleculares
que ensamblan una célula con otra así como las que
las fijan a la matriz extracelular están ausentes en
muchas neoplasias, lo que les permite continuar su crecimiento
fuera de los límites
normales y desprenderse con facilidad para producir
émbolos tumorales que propician la diseminación
regional y a distancia. A este proceso se le denomina
"pérdida de la inhibición por contacto"o
también llamado por otros "colonización
independiente de anclaje" (anchorage-independent colonization) ya
que son las uniones entre células las que intervienen en
cierta forma en el control de la
proliferación76. Una proteína implicada
en estas funciones es la E-Cadherina cuya expresión
alterada en muchos tumores disminuye significativamente la
adhesión celular84. La adhesión celular
normal es otra de las funciones que se intenta restablecer por
medios
biológicos como alternativa en la prevención y
tratamiento del cáncer.
El incremento en la motilidad celular es un rasgo
inherente al potencial maligno de una neoplasia. La
superproducción de factores de motilidad es
característica de muchos tumores humanos, lo cual estimula
los movimientos de las células por los tejidos facilitando
su capacidad de invasión y
metastización85. Este aumento de la motilidad
celular pude producirse por un mecanismo autocrino y paracrino
donde intervienen los factores de crecimiento entre ellos el EGF
(epidermal growth factor), HGF (hepatocyte growth
factor), TGF α y el TGF β 1(transforming growth
factors) 86, 87.
Otras proteínas implicadas en el proceso de
metastización son las integrinas las cuales facilitan la
adhesión de células tumorales en capilares de
órganos y tejidos distantes como hueso, hígado y
pulmón entre otros, permitiendo así la
diseminación a distancia con la formación de nuevas
colonias neoplásicas. La participación de estas
proteínas en la progresión del cáncer de
páncreas, glándulas salivales, ovario entre otros,
ha sido estudiada recientemente atribuyéndosele un papel
fundamental en la implantación de colonias tumorales
alejadas del tumor primario88, 89, 90, 91.
Otro gen muy estudiado por su participación en el
proceso metastásico en el nm23 también
conocido como gen supresor de metástasis o NDP
kinasa. Su sobre-expresión se asocia a una
disminución de la colonización independiente de
anclaje así como un incremento en la diferenciación
celular resultando además en menor invasión,
motilidad celular y metastización. Al parecer el
nm23 bloquea la señal de transducción a
través de un receptor específico
involucrándose en la regulación negativa de genes
asociados a la adhesión celular y motilidad (integrinas
alfa 2, 8 y 9, colágeno VIII, fibronectina y catenina)
92. La expresión del nm23 es un factor
pronóstico de mejor supervivencia en pacientes con
cáncer de esófago 93, mama
94, y mucosa oral 95.
La inmunosupresión, otro fenómeno
inherente a la carcinogénesis, puede ser una causa y/o una
consecuencia del cáncer. Muchos déficit
inmunitarios congénitos y adquiridos están
asociados a una alta incidencia de cáncer. La
infección por virus oncógenos es el mecanismo
más reconocido de producción de cáncer en
los pacientes con síndromes de inmunodeficiencia
congénitos, donde es frecuente la presencia del virus de
Epstein Barr asociado a linfomas no hodgkinianos96. En
el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) ya no solo
se describen los tumores clásicos asociados a VIH (virus
de inmunodeficiencia humano) como el Sarcoma de Kaposi y los
linfomas. En estos casos falla tanto la vigilancia
inmunológica a células mutadas como a virus
oncogénicos oportunistas. Se ha descrito con relativa
frecuencia en los enfermos de SIDA la aparición de
cáncer de pulmón, ano, cuello de útero,
cabeza y cuello y linfomas de Hodgkin entre otros, donde la
historia natural
de la enfermedad neoplásica suele ser modificada por una
evolución más desfavorable97.
No solo la inmunosupresión es causa de
cáncer pues también con un sistema inmune normal
las células neoplásicas en su progresión son
capaces de burlar los mecanismos de vigilancia
inmunológica y de esta manera evitar las defensas del
organismo. El desarrollo de un cáncer representa una falla
en la respuesta inmune antitumoral, ya que la función
normal de este sistema es la de reconocer antígenos asociados a tumores y desarrollar
respuestas especificas mediadas por linfocitos T. Una forma de
evadir este mecanismo es la no expresión de receptores de
membrana a las células T, como se ha observado en el
cáncer de páncreas, donde el receptor CD3-zeta
está ausente implicando esto un mal pronóstico para
el paciente98. Una posible área de la
investigación clínica resulta en reactivar el
sistema inmune en el reconocimiento de antígenos
tumorales, así como la creación artificial de
anticuerpos contra blancos específicos de las
células tumorales. Actualmente están en curso
muchos ensayos
clínicos donde se prueban anticuerpos antitumorales como
el rituximab, 90-Y-ibritumomab, y el trastuzumab los cuales no
son solo útiles en la terapéutica sino
también en el diagnostico. El rituximab fue el primer
anticuerpo monoclonal aprobado en los Estados Unidos
para el tratamiento del cáncer específicamente de
los linfomas no Hodgkin refractarios, gracias a su acción
inductora de la citotoxicidad y apoptosis en las células
tumorales99.
Como hemos visto, el origen, la progresión y los
atributos biológicos de la célula tumoral son el
resultado de un complejo engranaje de alteraciones a nivel
genético y molecular, diferentes en cada tipo de neoplasia
y a su vez en cada tipo de hospedero100, 101.
Sería interminable disertar al detalle sobre cada uno de
estos procesos. La célula normal esta diseñada y
dotada de mecanismos de control para la proliferación que
la estimulan o inhiben según procesos fisiológicos
de su entorno, regulados por factores de crecimiento autocrinos,
paracrinos y endocrinos. También posee mecanismos que
regulan la muerte celular programada, inducida ya sea por un
número limitado de replicaciones que propician el
envejecimiento o por estímulos fisiológicos o de
daño genético. La célula normal es
también capaz de reparar la mayor parte de las mutaciones
causadas por su interacción con los agentes
mutágenos del medio. Una o varias fallas en cualquiera de
estos sistemas biológicos celulares es el origen de una
cascada de eventos que de manera irreversible conllevan al origen
y diversidad biológica de las neoplasias donde de una
población homogénea de células normales se
convierte en una población heterogénea de
células tumorales. Como revertir este proceso constituye
uno de los objetivos
primordiales en la lucha contra el cáncer.
Teniendo en cuenta los aspectos básicos de
actualidad podríamos definir el cáncer de la
siguiente forma:
Se trata de un grupo grande y
heterogéneo de enfermedades neoplásicas cuyo factor
común es un desequilibrio que se produce en la
relación proliferación/muerte celular a favor de la
acumulación de células, provocado por mecanismos
genéticos o epigenéticos. Las alteraciones
genéticas pueden ser congénitas y/o adquiridas y
son producidas por mutaciones de etiología multifactorial
en cualquier célula susceptible del organismo alterando
inicialmente el funcionamiento normal de algunos genes
involucrados en la proliferación celular, apoptosis,
envejecimiento celular y reparación del DNA y
posteriormente otros genes relacionados con los procesos de
angiogénesis, invasión, motilidad, adhesión
y metastización entre otros, cuya expresión
cuantitativa y cualitativa confiere a dicha célula
características fenotípicas y biológicas de
malignidad que se traducen morfológica y evolutivamente
por crecimiento y diseminación en sus diferentes
modalidades y en grado variable según particularidades
biológicas del tumor, anatómicas de su
localización y generales del hospedero (Esquema I). Estas
lesiones genéticas producen en el paciente la enfermedad
cancerosa responsable de la aparición de uno o más
tumores en la vida del enfermo, con evolución y
pronóstico variables.
Esta enfermedad, según las estadísticas, resulta incontrolable y fatal
en la mayoría de los casos.
Esta definición con aspectos etiológicos,
genéticos, histomorfológicos,
clínico-evolutivos, estadísticos y hasta
filosóficos nos acerca a una realidad compleja; tanto el
conocimiento
del cáncer como su definición se irán
perfeccionando en la medida en que la ciencia lo
permita.
La amplitud del concepto de
cáncer nos obliga a los médicos a emplear con
preferencia el término neoplasia maligna o sencillamente
el término designado por la nomenclatura
actual, acompañado de su respectivo apellido el cual debe
reflejar su verdadera extirpe, naturaleza,
morfología
y pronóstico. Las clasificaciones de tumores, cada vez
más discriminativas y basadas en estudios de
inmunohistoquímica y biología molecular, son un
reflejo evidente del camino hacia la complejidad y de lo infinito
que pudieran resultar las manifestaciones genotípicas y
fenotípicas del fenómeno cáncer , así
como sus implicaciones en la práctica
clínica.
Conclusiones
Hace exactamente 60 años Osvald Avery describe la
naturaleza molecular del material genético. Este fue el
comienzo de lo que se convertiría en una ciencia que,
aunque aun muy joven, ha hecho grandes aportes al estudio del
origen del cáncer. Posteriormente en 1953 Watson y Crick
descubren la estructura en doble hélice del DNA recibiendo
el premio Nobel por tan ingenioso aporte a la biología
molecular. Otro acontecimiento importante fue el descubrimiento
de los oncogenes, el cual marcó un hito en la
investigación del cáncer y ha dictado pautas en su
tratamiento biológico102, 103. Sería
interminable la lista de premios Nobel y de descubrimientos que
en una mitad de siglo nos condujeron al mapa general del genoma
humano en el año 2000. La biología molecular ha
evolucionado de tal manera que nuevas disciplinas se van
ramificando y de los simples experimentos de
probeta hemos evolucionado a los grandes megaproyectos
biológicos dirigidos por poderosos consorcios
internacionales, en laboratorios gigantescos con
tecnologías de punta e inversiones
millonarias. Como consecuencia de estos progresos conocemos en
parte los mecanismos íntimos del cáncer y podemos
utilizar estos conocimientos para encontrar una
prevención, diagnóstico precoz y curación de
esta terrible enfermedad.
Nuevas ciencias en el
futuro abrirán el paso para enfrentar los nuevos
desafíos en la biología molecular del
cáncer. El desciframiento del genoma aportará un
caudal importante de información. El conocimiento de la
función de cada gen y de cada proteína codificada,
así como sus interacciones con otros genes y
proteínas del entorno molecular de la célula son
sustrato para nuevas disciplinas, la genómica funcional,
encargada de estudiar la totalidad del genoma y la
proteómica que se encarga de la totalidad de las
proteínas expresadas. Solo sería cuestión de
dilucidar que genes y proteínas están alterados en
cada tumor y cuales son sus interacciones. Aunque parezca
sencillo, no lo es, pues estamos hablando de muchos miles de
genes y proteínas. Nuevas técnicas
han evolucionado a partir de la necesidad de procesar tanta
información. La creación de los llamados CHIPS de
DNA o técnica de microconjuntos (micro arrays) permite
observar simultáneamente la expresión de miles de
genes en un tumor determinado, cosa que antes se hacia gen por
gen. En un solo CHIP se pretende tener todos los marcadores de
enfermedades conocidas y así se puede diagnosticar
cualquier enfermedad con certeza y rapidez104. Para
poder
interpretar tanta cantidad de información ya no es
suficiente con el trabajo en equipo
pues es necesario auxiliarse de las computadoras.
De ahí surge otra nueva disciplina que
es la Bioinformática la cual nos permite crear grandes
bases de datos y realizar predicciones con toda la
información acumulada. Con estas herramientas
podremos enfrentar la era postgenómica de la
biología molecular y dilucidar las bases genéticas
no solo del cáncer sino de muchas otras
enfermedades.
¿Se podrían curar todos los
cánceres por medios biológicos conociendo cada una
de las mutaciones y oncoproteínas en una población
tumoral, manipulando genética y molecularmente a las
células para revertir a la normalidad los mecanismos
afectados?
Es un sueño que algún día se
hará realidad. Aunque nuestro verdadero sueño es la
prevención, el diseño de un tratamiento
biológico "multitarget" por así llamarlo,
está en camino. Ya existen productos que bloquean
receptores a factores de crecimiento, otros que disparan la
apoptosis en las células tumorales,
antiangiogénicos, bloqueadores de enzimas y
proteínas que participan en la invasión y
metastización, en fin un sinnúmero de
moléculas cuya introducción en la práctica
clínica cuesta años de trabajo e
inversión105.
En un reciente taller denominado "Validación de
una relación causal: criterios para establecer una
etiología" realizado en el National Cancer Institute
donde participaron líderes internacionales en el campo de
la epidemiología, química, bioquímica, microbiología, virología,
carcinogénesis química y ambiental, inmunología, patología,
patología molecular, genética, oncología y
cirugía oncológica se determinó a manera de
consenso general , que la mejor forma de combatir el
cáncer es mediante la identificación y
eliminación , siempre que sea posible, de los agentes
carcinógenos una vez que sea dilucidado su papel en el
proceso de la carcinogénesis. De esta manera la
información proporcionada por los estudios de
epidemiología en las poblaciones y de patología
molecular en cada paciente conjuntamente con la evidencia
preclínica en animales de
experimentación y cultivos de tejidos pueden servir para
definir pautas de salud en cuanto a
prevención, diagnóstico precoz y tratamiento del
cáncer106. Un ejemplo de esto es la
vacunación contra la hepatitis B con
el objetivo de
reducir la incidencia de hepatocarcinoma o el diagnóstico
precoz de cáncer vesical o de colon con la
determinación de oncogenes o genes supresores en la orina
o en las heces fecales de los pacientes, o la terapia
génica con vectores
virales para introducir un gen normal del p53 en
cáncer de pulmón.
¿Cuanto tiempo transcurrirá para que quede
desplazada la cirugía oncológica?
Es una pregunta que nos inquieta a todos los amantes del
bisturí aunque probablemente no vivamos lo suficiente para
ser testigos de la extinción de la cirugía
oncológica. No obstante, si es para el beneplácito
de los pacientes, con mucho gusto y así los cirujanos del
futuro tendrán la suerte de dedicar más tiempo a
enriquecer su vida espiritual.
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64(15):5518-24.
Anexos
TABLA 1 Comportamiento | ||
CARACTERISTICAS | BENIGNO | MALIGNO |
Diferenciación y anaplasia | Bien diferenciado con estructura típica | Indiferenciación con anaplasia y |
Tasa de crecimiento | Lenta y progresiva, puede ser estática e incluso regresar, | Errática, puede ser lenta o rápida |
Invasión local | En general encapsulado , no infiltra los | Invasivo localmente, destruye los tejidos |
Metástasis | Ausentes | Con frecuencia presentes |
TABLA2. Diferentes Mutaciones | ||
Tipo | Cromosoma y Genes | Tumores |
Traslocaciones | 9-22 (cromosoma Philadelfia)
14-18 (gen Bcl) |
Leucemia Mieloide Crónica
Leucemia Linfática |
Delección | 13q-14 (gen RB)
17p (gen p53)
|
Retinoblastoma Carcinomas Sarcomas |
Amplificación | 2p 24 (n-myc) c-erb-2 | Neuroblastoma Carcinoma de Mama |
Biografia del Autor
Dr. Luís Ferbeyre Binelfa
Fecha y lugar de Nacimiento: La Habana, Cuba 18 de
agosto 1964.
Medico Cirujano Oncólogo Especialista en Cabeza y
Cuello
Estudios de Medicina en el
Instituto Superior de Ciencias Medicas de la Habana, Cuba
1981-87
Estudios de la Especialidad de Oncología.
Facultad de Ciencias Medicas Manuel Fajardo, Instituto Nacional
de Oncología y Radiobiología, La Habana, Cuba
1990-94
Entrenamiento y Diplomado y Maestría en
Cirugía de Cabeza y Cuello, Instituto Nacional de
Oncología y Radiobiología, La Habana Cuba, e
Institut "Gustave Roussy" Villejuif, Paris, Francia
1994-1999.
Actualmente Cirujano Oncólogo Instituto de
Enfermedades de la Mama, Avenida del Bordo 100 Colonia Viejo
Ejido de Santa Ursula , Coapa , Coyoacán, México
DF
Dr. Luis Ferbeyre Binelfa
Especialista en Oncología
Instituto Nacional de Oncología y
Radiobiología, La Habana, Cuba
Cirujano de Cabeza y Cuello
Instituto "Gustave Roussy", Paris, Francia
Actualmente Cirujano Oncólogo
Instituto de Enfermedades de la Mama
Avenida del Bordo 100, Colonia Viejo Ejido de Santa
Ursula Coapa, Coyoacán, México DF
Correspondencia a:
Dr Luis Ferbeyre Binelfa
Especialista en Oncología y Cirujano de Cabeza y
Cuello
Consultorio Medicina Especializada:
Avenida División del Norte # 421
6to piso, Colonia Del Valle, México DF
03100
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